Pochodne fenotiazyny to jedna z najważniejszych grup leków we współczesnej farmakologii, stosowana w leczeniu zaburzeń psychicznych i innych patologii. Odkrycie działania neuroleptycznego i przeciwpsychotycznego nastąpiło przypadkowo podczas opracowywania leków przeciwalergicznych. Poza podstawowymi właściwościami charakteryzują się one szerokim zakresem oddziaływania na organizm człowieka, który w dużej mierze zależy od budowy chemicznej związków.
Opis ogólny
Pochodne fenotiazyny są głównymi przedstawicielami nowoczesnych leków przeciwpsychotycznych. Fenotiazyna, z której syntetyzuje się substancje z tej grupy farmakologicznej, była wcześniej stosowana w medycynie jako lek przeciwrobaczy i antyseptyczny, obecnie straciła na znaczeniu. Obecnie jest stosowany w rolnictwie jako środek owadobójczy i przeciwrobaczy. Substancja ta nie ma właściwości psychotycznych ani neurotropowych.
W 1945 roku francuscy naukowcy odkryli, że gdy do jego formuły zostaną wprowadzone rodniki N-dialkiloaminoalkilowemożesz uzyskać związki o działaniu przeciwpsychotycznym.
Ogólnie strukturę chemiczną pochodnych neuroleptyków można przedstawić w następujący sposób:
Działanie farmakologiczne
Wśród pochodnych fenotiazyny uzyskano leki o następującym działaniu:
- lek przeciwhistaminowy;
- przeciwskurczowe;
- przeciwpsychotyczne;
- środek uspokajający;
- antydepresyjny;
- hipotermiczny (spadek temperatury ciała);
- antyarytmiczny;
- rozszerzanie naczyń krwionośnych;
- przeciwwymiotny;
- zwiększenie aktywności innych leków: przeciwbólowych, przeciwdrgawkowych i nasennych.
Ze względu na łagodny charakter działania uspokajającego, takie leki nazywane są środkami uspokajającymi (z łac. tran-quillns - cisza, spokój). Wraz z rozwojem środków tej grupy lekarze mają możliwość ingerowania w procesy psychiczne osoby. Głównym mechanizmem ich działania jest blokowanie wpływu adrenaliny na tworzenie siateczkowate mózgu. W proces ten zaangażowany jest system kory przysadkowo-nadnerczowej.
Pierwszym szeroko stosowanym lekiem była Aminazyna. 10 lat po jego otrzymaniu korzystało z niego już około 50 mln osób. W sumie zsyntetyzowano około 5000 pochodnych fenotiazyny. Spośród nich około czterdziestu jest aktywnie wykorzystywanych w praktyce terapeutycznej.
Obszar zastosowania neuroleptyków - pochodne fenotiazyny
Leki przeciwpsychotyczne są stosowane w następujących chorobach:
- Zaburzenia psychiczne: schizofrenia; neurastenia; majaczenie, halucynacje; nerwice; bezsenność; niepokój i strach; napięcie emocjonalne; zwiększona pobudliwość; delirium tremens i inne.
- Zaburzenia przedsionkowe.
- Chirurgia: jako połączone znieczulenie ogólne.
Niektóre leki mają wyraźniejsze właściwości przeciwpsychotyczne, podczas gdy inne są aktywnymi lekami przeciwpsychotycznymi. Pochodne fenotiazyny serii alifatycznej i piperazyny łączą w sobie działanie przeciwpsychotyczne (eliminacja majaczenia, automatyzmów) oraz działanie uspokajające.
Właściwości fizyczne i chemiczne
Główne właściwości tych związków to:
- Wygląd - Białe, krystaliczne proszki (niektóre kremowe), bezwonne.
- Higroskopijność (pochłanianie wilgoci z powietrza).
- Dobra rozpuszczalność w wodzie, alkoholach, chloroformie. Związki są nierozpuszczalne w eterze i benzenie.
- Szybkie utlenianie. W takim przypadku rodnik może zostać odszczepiony, powstają sulfotlenki, kwas azotowy i inne substancje. Proces przyspiesza działanie światła. W chemii do utleniania tych związków stosuje się kwas siarkowy, bromian lub jodan potasu, wodę bromową, nadtlenek wodoru, chloraminę i inne odczynniki.
- Produkty utleniania pochodnych dobrze rozpuszczają sięrozpuszczalniki organiczne. Są pomalowane na jasne kolory (czerwono-różowy, żółto-różowy, liliowy). Ta właściwość służy do wykrywania i oznaczania ilościowego leków fenotiazynowych oraz ich metabolitów w różnych płynach ustrojowych.
- Manifestacja podstawowych właściwości. W reakcji z kwasami tworzą sole, które mają takie same właściwości rozpuszczalności.
- Pod światło te substancje i ich roztwory mogą przybrać różowawy kolor.
Pochodne fenotiazyny nie występują w naturze. Otrzymuje się je syntetycznie przez ekstrakcję rozpuszczalnikami organicznymi z alkalicznych roztworów wodnych. Leki są przechowywane w suchym, ciemnym miejscu, szczelnie zamknięte (w celu ochrony przed utlenianiem).
Farmakokinetyka
Neuroleptyki, pochodne fenotiazyny, są wchłaniane do krwi głównie w jelitach. Ponieważ mają one charakter hydrofobowy, ułatwia to ich interakcję z białkami. Są zlokalizowane głównie w mózgu, wątrobie i nerkach.
Wydalanie pochodnych fenotiazyny następuje z moczem i częściowo z kałem. W moczu wykrywane są głównie w postaci metabolitów, których podczas przyjmowania leku może być kilkadziesiąt rodzajów. Biologiczna przemiana tych substancji w ludzkim ciele zachodzi zgodnie z następującymi głównymi reakcjami:
- utlenianie, tworzenie sulfotlenków, sulfonów;
- demetylacja;
- aromatyczna hydroksylacja.
Toksykologia
Podobnie jak w przypadku innych leków psychotropowych, w pochodnych fenotiazyny występują również skutki uboczne i toksyczne. W chemii toksykologicznej opisano dużą liczbę zatruć, które często występują w połączeniu z innymi lekami (antybiotykami, insuliną, barbituranami i innymi). Przyjmowanie tych leków w dużych dawkach może być śmiertelne.
Te substancje mogą gromadzić się w ludzkim ciele. Dawki terapeutyczne są wydalane powoli (na przykład „Aminazyna” w dawce 50 mg / dzień jest wydalana w ciągu 3 tygodni). Charakter zatrucia lekami pochodnymi fenotiazyny zależy od wieku, płci, dawki i nie ma specyficznych objawów. Po śmierci związki te i ich metabolity mogą utrzymywać się w organizmie człowieka przez 3 miesiące. Diagnozę zatrutych pacjentów przeprowadza się za pomocą badania moczu i krwi.
Ilościowe oznaczanie pochodnych odbywa się kilkoma metodami:
- miareczkowanie kwasowo-zasadowe;
- cerymetria (miareczkowanie redoks z cerem);
- metoda spektrofotometryczna (stosowana do analizy leków produkowanych fabrycznie);
- Metoda Kjeldahla;
- jodometria;
- metoda fotokolorymetryczna;
- grawimetria;
- pośrednie miareczkowanie kompleksometryczne.
Klasyfikacja
Ze względu na wyraźne działanie farmakologiczne rozróżnia się 2 główne grupy tych leków:
- 10-pochodne alkilowe (neuroleptyczne, uspokajające i przeciwalergiczne)efekt);
- 10-pochodne acylowe (stosowane w leczeniu chorób układu krążenia).
Pochodne alkilowe fenotiazyny obejmują „promazynę”, „prometazynę”, „chloropromazynę”, „lewomepromazynę”, „trifluoperazynę”. Mają grupę lipofilową z trzeciorzędowym azotem w pozycji 10 (patrz schemat strukturalny powyżej). Pochodne acylowe obejmują „Moracizin”, „Etacizin”, które zawierają grupę karboksylową w strukturze aktywnych cząsteczek.
Istnieje również inna klasyfikacja - zgodnie z naturą rodników przy atomach azotu. Charakterystykę porównawczą działania pochodnych fenotiazyny i ich rozkład na tej podstawie przedstawiono w poniższej tabeli.
| Grupa instrumentów pochodnych | Główny efekt farmakologiczny | Typowy przedstawiciel | Częstotliwość efektów ubocznych |
| Alifatyczny | Łagodny środek przeciwpsychotyczny i uspokajający | Chlorpromazyna | Umiarkowane |
| Piperazyny | Silny lek przeciwpsychotyczny, przeciwwymiotny, umiarkowany lek przeciwdepresyjny, aktywacja | Trifluoperazyna | Wysoka |
| Piperydyna | Łagodne działanie przeciwpsychotyczne, uspokajające, przeciwlękowe, zachowanie naprawcze | Tioridazyna | Niski |
Wśród leków nowej generacji są:
- leki przeciwdepresyjne („Ftorocyzyna”);
- oznacza rozszerzenie naczyń wieńcowych („Nonachlazine”);
- leki przeciwarytmiczne („Etacizin”, „Etmozin”);
- przeciwwymiotny („Tietyloperazyna”).
Pochodne alifatyczne
Alifatyczne pochodne fenotiazyny obejmują leki takie jak:
- chlorowodorek chlorpromazyny (nazwy handlowe to Largactyl, Aminazine, Plegomazine).
- Lewomepromazyna ("Metotrimeprazyna", "Tisercin", "Nozinan").
- Alimemazine ("Teralen", "Teraligen").
- Piportil („Pipotiazyna”).
- Propazyna ("Promazin").
Jednym z najczęściej stosowanych leków w tej grupie jest chlorpromazyna. Ma następujący efekt:
- przeciwpsychotyczne (redukuje urojenia, halucynacje u pacjentów ze schizofrenią, zmniejsza agresję);
- środek uspokajający (eliminacja afektu, zmniejszenie aktywności fizycznej, usunięcie ostrej psychozy);
- tabletki nasenne (w dużych dawkach);
- anksjolityczny (zmniejszający strach, niepokój, napięcie);
- przeciwwymiotny (czasami używany do kontrolowania ciężkich wymiotów);
- przeciwalergiczny (blokowanie receptorów histaminowych);
- środek zwiotczający mięśnie (relaks)mięśnie);
- hipotermiczny (spadek temperatury ciała spowodowany tłumieniem ośrodka termoregulacji w podwzgórzu);
- zwiększone znieczulenie, tabletki nasenne i inne leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy.
Pochodne piperazyny
Pochodne piperazyny i fenotiazyny obejmują:
- Meterazyna.
- Prochlorperazyna.
- chlorowodorek flufenazyny ("Flufenazyna", "Flufenazyna", "Moditen").
- Etalerazyna.
- Tioproperazyna.
- Dekanian flufenazyny („dekanat Moditen”).
- Majeptil.
- Chlorowodorek trifluoperazyny („Triftazine”, „Stelazine”).
- Perfenazyna.
- Metofenazat ("Frenolon").
Te leki są bardziej aktywne jako leki przeciwpsychotyczne, ale powodują również bardziej wyraźne skutki uboczne (zaburzenia pozapiramidowe). Frenolon ma najmniej takich komplikacji.
Trifluoperazyna to typowy lek przeciwpsychotyczny z grupy pochodnych fenotiazyny. Działa bardziej aktywnie w leczeniu psychozy niż Chlorpromazyna. Zmniejsza się działanie uspokajające i blokujące adreno. Perfenazyna i trifluoperazyna są często stosowane jako skuteczne środki przeciwwymiotne w chorobach wywołanych ekspozycją na promieniowanie. Moditen-depot charakteryzuje się dłuższym działaniem niż inne leki z tej grupy (efekt terapeutyczny utrzymuje się 1-2 tygodnie).
Pochodne pipedyny
Grupa PiperydynPochodne fenotiazyny obejmują następujące leki:
- Tioridazyna (Sonapax).
- Pericyazyna ("Neuleptil").
- Pipotiazyna ("Piportil").
- Melleril.
- Tiodazyna.
Te leki są mniej aktywne i mają mniej skutków ubocznych. Mają dobre działanie uspokajające bez senności. Ze względu na większe bezpieczeństwo są często przepisywane pacjentom w starszym wieku. Jednak przyjmowane w dużych dawkach mogą powodować efekty kardiotoksyczne i zniszczenie siatkówki. Pipotiazyna działa długotrwale przez miesiąc, dlatego jest stosowana w leczeniu ciężkich zaburzeń psychicznych w warunkach ambulatoryjnych.
Przeciwwskazania i przedawkowanie
Przeciwwskazania dotyczące stosowania typowych leków przeciwpsychotycznych każdej z trzech grup wskazanych powyżej przedstawia tabela:
| Nazwa leku | Ograniczenia | Przedawkowanie |
| "Chlorpromazyna" |
1. Ciąża i okres karmienia piersią. 2. Indywidualna nietolerancja składników. 3. Śpiączka, depresja OUN. 4. Ciężka niewydolność wątroby lub nerek. 5. Kamica żółciowa i kamica moczowa. 6. Ostry udar naczyniowo-mózgowy i uszkodzenie mózgu w ostrym okresie. 7. Zmniejszona produkcja hormonów tarczycy. 8. Niewydolność serca na etapie dekompensacji, ciężkie patologie sercaukład naczyniowy. 9. Choroby zakrzepowo-zatorowe, choroby krwi. 10. Zmiany wrzodziejące przewodu pokarmowego (w ostrym okresie). 11. Jaskra zamykającego się kąta. 12. Wiek dzieci do 1 roku. |
Zespół neuroleptyczny (wysokie napięcie mięśniowe, zaburzenia psychiczne, gorączka), niedociśnienie, toksyczne uszkodzenie wątroby, hipotermia |
| "Trifluoperazyna" |
1. str. 1-4, 8, 9 poprzedniego środka. 2. Dzieci poniżej 3 lat. |
Niedociśnienie, arytmia, tachykardia, zaburzenia percepcji wzrokowej i odruchów, wstrząs, konwulsje, dezorientacja, depresja oddechowa, niepokój, hipotermia, rozszerzenie źrenic. |
| "Tioridazyna" |
1. str. 1-4, 6, 8, 12 (patrz „Chlorpromazyna”). 2. Choroba porfirynowa. 3. Depresja. 4. Ostrożnie wyznaczaj pacjentów z patologiami zgodnie z paragrafami. 4, 7, 10, 11 (patrz „Chlorpromazyna”), a także nadużywanie alkoholu, rak piersi, przerost gruczołu krokowego, padaczka, upośledzona czynność oddechowa, zespół Reye'a oraz w starszym wieku. |
Senność, problemy z oddawaniem moczu, śpiączka, splątanie, suchość w ustach, niedociśnienie, konwulsje, depresja oddechowa. |
Skutki uboczne
Większość neuroleptyków opartych na fenotiazynie jest „typowa” pod względem skutków ubocznych, to znaczy powoduje zaburzenia pozapiramidowe (objawyparkinsonizm):
- zwiększone napięcie mięśni;
- drżenie;
- opóźnienie motoryczne (spowolnienie aktywnych ruchów);
- maska twarzy, rzadkie mruganie;
- zamrożenie w jednej pozycji i inne objawy, które stopniowo się nasilają.
Leki przeciwpsychotyczne fenotiazynowe powodują następujące najczęstsze działania niepożądane:
- dezorientacja w przestrzeni;
- reakcje alergiczne na skórze i błonach śluzowych, pigmentacja, wrażliwość na światło słoneczne;
- nieregularne miesiączki;
- mlekotok (nieprawidłowe wydzielanie mleka z gruczołów sutkowych, niezwiązane z karmieniem piersią);
- skurcze spastyczne mięśni twarzy i szyi;
- impotencja;
- powiększanie piersi;
- hipertermia;
- spadek ciśnienia krwi i jego wahań;
- niepokój ruchowy, niepokój;
- tachykardia;
- senny;
- zmniejszona produkcja gruczołów ślinowych i trawiennych, uczucie suchości w ustach;
- upośledzona motoryka przewodu pokarmowego;
- niedokrwistość hemolityczna;
- zatrzymanie moczu.
Wiele z tych leków uzależnia, gdy są zażywane przez dłuższy czas.
Interakcje z innymi narkotykami
Ograniczenia dotyczące jednoczesnego podawania pochodnych fenotiazyny są związane ze zjawiskami prowadzącymi do przedawkowania orazskutki uboczne. Nie zaleca się łączenia ich z następującymi substancjami:
- alkohol (zwiększone właściwości uspokajające);
- leki obniżające ciśnienie krwi w nadciśnieniu, beta-blokery (rozwój podciśnienia ortostatycznego);
- „Bromokryptyna” (wzrost stężenia prolaktyny we krwi, prowadzący do zaburzeń hormonalnych);
- leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy (leki przeciwdrgawkowe, narkotyczne środki przeciwbólowe, barbiturany, tabletki nasenne) - występowanie ciężkich stanów depresyjnych i innych zaburzeń psychicznych;
- leki stosowane w leczeniu nadczynności tarczycy (nadczynność tarczycy) oraz produkty zawierające lit, ponieważ zwiększa to prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń pozapiramidowych i nasila ich nasilenie;
- leki przeciwzakrzepowe (rozwój agranulocytozy, klinicznie objawiający się częstymi chorobami zakaźnymi, wrzodziejącymi zmianami błon śluzowych; jego powikłaniami są toksyczne zapalenie wątroby, zapalenie płuc, martwicza enteropatia).
Więcej informacji na temat wskazań, przeciwwskazań i skutków ubocznych można znaleźć w instrukcjach dotyczących tych leków.
