Przyszłością medycyny są spersonalizowane metody selektywnego oddziaływania na poszczególne układy komórkowe odpowiedzialne za rozwój i przebieg konkretnej choroby. Główną klasą celów terapeutycznych w tym przypadku są białka błony komórkowej jako struktury odpowiedzialne za bezpośrednie przekazywanie sygnału do komórki. Już dziś prawie połowa leków oddziałuje na błony komórkowe, aw przyszłości będzie ich tylko więcej. Artykuł poświęcony jest poznaniu biologicznej roli białek błonowych.
Struktura i funkcja błony komórkowej
Z kursu szkolnego wielu pamięta strukturę jednostki strukturalnej ciała - komórki. Szczególne miejsce w strukturze żywej komórki zajmuje plazmalemma (błona), która oddziela przestrzeń wewnątrzkomórkową od jej otoczenia. Tak więc jego główną funkcją jest tworzenie bariery między zawartością komórkową a przestrzenią pozakomórkową. Ale to nie jedyna funkcja plazmlemmy. Wśród innych funkcji błony związanych zprzede wszystkim z białkami błonowymi, wydzielają:
- Ochronny (wiążący antygeny i zapobiegający ich przenikaniu do komórki).
- Transport (zapewniający wymianę substancji między komórką a środowiskiem).
- Signal (wbudowane kompleksy białek receptorowych zapewniają podrażnienie komórek i ich odpowiedź na różne czynniki zewnętrzne).
- Energia - transformacja różnych form energii: mechanicznej (wici i rzęski), elektrycznej (impuls nerwowy) i chemicznej (synteza cząsteczek kwasu adenozynotrifosforowego).
- Kontakt (zapewniający komunikację między komórkami za pomocą desmosomów i plasmodesmata, a także fałd i wyrostków plazmolemmy).
Struktura membran
Błona komórkowa to podwójna warstwa lipidów. Dwuwarstwa powstaje dzięki obecności w cząsteczce lipidu dwóch części o różnych właściwościach - sekcji hydrofilowej i hydrofobowej. Zewnętrzną warstwę błon tworzą polarne „głowy” o właściwościach hydrofilowych, a hydrofobowe „ogony” lipidów są skręcone wewnątrz dwuwarstwy. Oprócz lipidów w strukturze błon znajdują się białka. W 1972 roku amerykańscy mikrobiolodzy S. D. Singer (S. Jonathan Singer) i G. L. Nicholson (Garth L. Nicolson) zaproponował płynno-mozaikowy model struktury błony, zgodnie z którym białka błonowe „pływają” w dwuwarstwie lipidowej. Model ten został uzupełniony przez niemieckiego biologa Kai Simonsa (1997) pod względem tworzenia pewnych, gęstszych regionów z towarzyszącymi białkami (tratwy lipidowe), które swobodnie dryfują w dwuwarstwie błonowej.
Struktura przestrzenna białek błonowych
W różnych komórkach stosunek lipidów do białek jest różny (od 25 do 75% białek w przeliczeniu na suchą masę) i są one nierównomiernie rozmieszczone. Według lokalizacji białka mogą być:
- Integralny (transmembranowy) - wbudowany w membranę. Jednocześnie przenikają przez błonę, czasem wielokrotnie. Ich regiony pozakomórkowe często zawierają łańcuchy oligosacharydowe, tworząc klastry glikoprotein.
- Obwodowe - zlokalizowane głównie po wewnętrznej stronie membran. Komunikację z lipidami błonowymi zapewniają odwracalne wiązania wodorowe.
- Zakotwiczone - zlokalizowane głównie na zewnątrz komórki, a "kotwica" utrzymująca je na powierzchni jest cząsteczką lipidu zanurzoną w dwuwarstwie.
Funkcjonalność i obowiązki
Biologiczna rola białek błonowych jest zróżnicowana i zależy od ich struktury i lokalizacji. Obejmują one białka receptorowe, białka kanałowe (jonowe i porynowe), transportery, silniki i klastry białek strukturalnych. Wszystkie typy receptorów białek błonowych w odpowiedzi na każde uderzenie zmieniają swoją strukturę przestrzenną i tworzą odpowiedź komórki. Na przykład receptor insuliny reguluje wnikanie glukozy do komórki, a rodopsyna we wrażliwych komórkach narządu wzroku wyzwala kaskadę reakcji, które prowadzą do pojawienia się impulsu nerwowego. Rolą błonowych kanałów białkowych jest transport jonów i utrzymywanie różnicy ich stężeń (gradientu) pomiędzy środowiskiem wewnętrznym i zewnętrznym. Na przykład,Pompy sodowo-potasowe zapewniają wymianę odpowiednich jonów i aktywny transport substancji. Poryny – poprzez białka – biorą udział w przenoszeniu cząsteczek wody, transportery – w przenoszeniu niektórych substancji wbrew gradientowi stężeń. U bakterii i pierwotniaków ruch wici zapewniają motory białek molekularnych. Białka strukturalne błony wspierają samą błonę i zapewniają interakcję z innymi białkami błony komórkowej.
Białka błonowe, błona białkowa
Błona jest dynamicznym i bardzo aktywnym środowiskiem, a nie obojętną macierzą dla białek, które się w niej znajdują i pracują. Wpływa znacząco na pracę białek błonowych, a poruszające się tratwy lipidowe tworzą nowe wiązania asocjacyjne cząsteczek białek. Wiele białek po prostu nie działa bez partnerów, a ich interakcję międzycząsteczkową zapewnia natura warstwy lipidowej błon, której strukturalna organizacja z kolei zależy od białek strukturalnych. Zaburzenia w tym delikatnym mechanizmie interakcji i współzależności prowadzą do dysfunkcji białek błonowych i szeregu chorób, takich jak cukrzyca i nowotwory złośliwe.
Organizacja strukturalna
Współczesne koncepcje dotyczące struktury i struktury białek błonowych opierają się na fakcie, że w części obwodowej błony większość z nich rzadko składa się z jednej, częściej z kilku powiązanych oligomeryzujących alfa-helis. Co więcej, to właśnie ta struktura jest kluczem do realizacji funkcji. Jest to jednak klasyfikacja białek według typukonstrukcje mogą przynieść o wiele więcej niespodzianek. Spośród ponad stu opisanych białek, najlepiej zbadanym pod względem typu oligomeryzacji białkiem błonowym jest glikoforyna A (białko erytrocytów). W przypadku białek transbłonowych sytuacja wygląda bardziej skomplikowanie – opisano tylko jedno białko (centrum reakcji fotosyntezy bakterii – bakteriorodopsyna). Biorąc pod uwagę wysoką masę cząsteczkową białek błonowych (10-240 tysięcy d altonów), biolodzy molekularni mają szerokie pole do badań.
Systemy sygnalizacji komórkowej
Wśród wszystkich białek błony komórkowej szczególne miejsce zajmują białka receptorowe. To oni regulują, które sygnały wchodzą do komórki, a które nie. We wszystkich bakteriach wielokomórkowych i niektórych bakteriach informacja jest przekazywana przez specjalne cząsteczki (sygnał). Wśród tych czynników sygnalizacyjnych są hormony (białka wydzielane specjalnie przez komórki), formacje niebiałkowe i pojedyncze jony. Te ostatnie mogą zostać uwolnione, gdy sąsiednie komórki są uszkodzone i wywołują kaskadę reakcji w postaci zespołu bólowego, głównego mechanizmu obronnego organizmu.
Cele dla farmakologii
To białka błonowe są głównymi celami farmakologii, ponieważ są to punkty, przez które przechodzi większość sygnałów. „Ukierunkowanie” leku, zapewnienie jego wysokiej selektywności - to główne zadanie przy tworzeniu środka farmakologicznego. Selektywny wpływ tylko na określony typ lub nawet podtyp receptora to wpływ tylko na jeden typ komórek organizmu. Taki selektywnyekspozycja może na przykład odróżnić komórki nowotworowe od normalnych.
Narkotyki przyszłości
Właściwości i cechy białek błonowych są już wykorzystywane przy tworzeniu leków nowej generacji. Technologie te opierają się na tworzeniu modułowych struktur farmakologicznych z kilku „usieciowanych” ze sobą kilku cząsteczek lub nanocząstek. Część „celująca” rozpoznaje określone białka receptorowe na błonie komórkowej (na przykład te związane z rozwojem chorób onkologicznych). Do tej części dodaje się czynnik niszczący błonę lub bloker w procesach produkcji białka w komórce. Rozwijanie się apoptozy (program własnej śmierci) lub innego mechanizmu kaskady przemian wewnątrzkomórkowych prowadzi do pożądanego efektu ekspozycji na środek farmakologiczny. W rezultacie mamy lek o minimalnych skutkach ubocznych. Pierwsze takie leki do walki z rakiem są już w badaniach klinicznych i wkrótce staną się wysoce skutecznymi terapiami.
Genomika strukturalna
Współczesna nauka o cząsteczkach białek w coraz większym stopniu przechodzi na technologię informacyjną. Rozbudowana ścieżka badawcza - zbadanie i opisanie wszystkiego, co można przechowywać w komputerowych bazach danych, a następnie poszukiwanie sposobów wykorzystania tej wiedzy - to cel współczesnych biologów molekularnych. Zaledwie piętnaście lat temu rozpoczął się globalny projekt genomu ludzkiego, a my już mamy zsekwencjonowaną mapę ludzkich genów. Drugi projekt, którego celem jest zdefiniowaniestruktura przestrzenna wszystkich „kluczowych białek” – genomiki strukturalnej – jest wciąż daleka od ukończenia. Strukturę przestrzenną określono do tej pory tylko dla 60 000 z ponad pięciu milionów białek ludzkich. I chociaż naukowcy wyhodowali tylko świecące prosięta i odporne na zimno pomidory z genem łososia, technologie genomiki strukturalnej pozostają etapem wiedzy naukowej, której praktyczne zastosowanie nie potrwa długo.
